Un gruppo dell’Istituto di genetica molecolare del Cnr di Pavia ha compreso l’importante ruolo svolto dalla proteina DDX3X nel preservare l’integrità del genoma cellulare. Tale proteina agisce rimuovendo i filamenti di RNA che, se presenti in eccesso, causano instabilità genomica e mutazioni che possono alterare il corretto funzionamento del genoma stesso. I risultati della ricerca sostenuta da Fondazione AIRC, pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research, potrebbero contribuire a nuove strategie per combattere i processi di trasformazione tumorale.
Un gruppo dell'Istituto di genetica molecolare “Luigi Luca Cavalli-Sforza” del Consiglio nazionale delle ricerche di Pavia (Cnr-Igm) ha individuato il ruolo chiave svolto dalla proteina DDX3X nel preservare l’integrità del genoma cellulare. Il risultato è rilevante dal punto di vista oncologico perché in presenza di processi di trasformazione tumorale l’integrità del genoma è compromessa.
La proteina DDX3X è, infatti, in grado di rimuovere i filamenti di RNA che, quando sono appaiati al DNA e presenti in eccesso, causano instabilità genomica e mutazioni in grado di alterare i normali meccanismi di funzionamento del genoma stesso.
Spiega Giovanni Maga, ricercatore del Cnr-Igm, direttore del Dipartimento di scienze biomediche dell’Ente e responsabile della ricerca: “Nel nostro genoma sono presenti numerose regioni in cui al filamento di DNA sono appaiate molecole di RNA. Insieme formano dei tratti ibridi di RNA e DNA. Le strutture che essi formano, dette ‘R-loops’, svolgono importanti funzioni di regolazione dell’espressione dei geni. Se però sono presenti in eccesso possono causare instabilità genomica e mutazioni e un loro metabolismo alterato è caratteristico di molti tipi di tumore”.
A regolare la presenza di queste strutture, preservando l’integrità del genoma, interviene un nuovo attore, la proteina DDX3X. “I risultati del nostro studio hanno rivelato che questa proteina è in grado di rimuovere il filamento di RNA degli ‘R-loops’ e degradarlo, tenendone sotto controllo la quantità. Non solo: abbiamo rilevato la capacità della proteina DDX3X di legarsi a particolari enzimi, tra cui in particolare l’enzima RNasiH2, già noti per la loro proprietà di degradare i filamenti di RNA e ricostituire la normale doppia elica del DNA. Da tale legame viene così potenziata l’attività di degradazione degli RNA. Anche questo aspetto è del tutto innovativo: non erano infatti noti, a oggi, fattori di supporto a tali processi enzimatici”, aggiunge Maga.
I risultati della ricerca sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, pubblicati sulla rivista Nucleic Acids Research, potranno indicare nuove strategie per combattere l’insorgenza del cancro. “L’espressione di DDX3X è alterata in molti tipi di tumore e tra le numerose funzioni svolte da questa proteina ve ne sono alcune importanti nella trascrizione e nella risposta immunitaria”, conclude Giovanni Maga. “La scoperta di un suo ruolo essenziale nella regolazione degli ‘R-loops’ apre nuovi scenari nella comprensione dei meccanismi con cui la cellula protegge il genoma e, allo stesso tempo, può indicare nuove strategie terapeutiche”.
Articolo: Secchi M, Garbelli A et al. “Synergistic action of human RNaseH2 and the RNA helicase-nuclease DDX3X in processing R-loops”, Nucleic Acids Research , 2024, 1–18 https://doi.org/10.1093/nar/gkae731, link https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae731/7742382
Data di pubblicazione: 11 settembre 2024