I risultati di uno studio internazionale, coordinato dai ricercatori della Fondazione Tettamanti, hanno mostrato che un sottogruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta pediatrica con alterazione del gene PAX5 ha un andamento più grave.
Lo studio apre dunque la strada per un nuovo bersaglio terapeutico. I dati sono stati appena pubblicati sulla rivista Blood.
Monza, 10 settembre 2026 – Un’alterazione del gene PAX5 individua chiaramente un sottogruppo di leucemia linfoblastica acuta (LLA) pediatrica a prognosi sfavorevole, un’ipotesi discussa da tempo dagli esperti, ma finora non dimostrata definitivamente: è quanto emerge da uno studio appena pubblicato sulla rivista Blood e condotto dai ricercatori del Centro di ricerca della Fondazione Tettamanti nell’ambito di una collaborazione internazionale che riunisce centri di cura italiani, tedeschi e austriaci.
I dati ottenuti nello studio, condotto sulla più ampia casistica pediatrica finora raccolta su questa alterazione, aprono inoltre una nuova possibile via terapeutica.
Il sottogruppo di malattia a prognosi sfavorevole
PAX5 è un gene che funziona come un interruttore nello sviluppo dei linfociti B, le cellule del sangue coinvolte in questo tipo di leucemia: ne guida la corretta maturazione e, se alterato, può favorire la trasformazione tumorale.
I ricercatori hanno osservato che il sottogruppo di pazienti in cui questo gene risulta “riarrangiato”, cioè fuso in modo anomalo con un altro gene, presentano, fin dalla diagnosi, alcune caratteristiche cliniche di rischio più marcate. Tra queste vi è in particolare una conta più elevata di globuli bianchi, rispetto agli altri bambini con LLA ma privi di questa alterazione.
Il dato più rilevante riguarda però l’andamento della malattia dopo l’inizio della terapia: i pazienti che eliminano rapidamente la malattia minima residua (MRD), ovvero le poche cellule leucemiche ancora rilevabili con tecniche molecolari dopo le prime settimane di terapia, hanno una prognosi eccellente, del tutto sovrapponibile a quella degli altri bambini con LLA. Chi invece, al termine dell’induzione – ovvero la prima fase della terapia, che ha l’obiettivo di eliminare la maggior parte delle cellule leucemiche – presenta ancora tracce misurabili di malattia minima residua ha un esito significativamente peggiore rispetto a bambini con lo stesso livello di MRD, ma senza il riarrangiamento di PAX5. Entrambi i gruppi di pazienti sono stati trattati all’interno dello stesso studio clinico e con la stessa terapia intensificata, prevista per i pazienti a maggior rischio. Si tratta di un segnale che le attuali strategie di trattamento non riescono ancora a colmare del tutto questo svantaggio.
Il gruppo di ricerca della Fondazione Tettamanti studia da anni le alterazioni di questo gene, fu infatti il primo a identificare un caso di traslocazione che coinvolge PAX5 in un bambino con leucemia. Da allora PAX5 è stato riconosciuto come uno dei bersagli più frequentemente colpiti in questa malattia, alterato in circa il 30% dei casi.
La prospettiva di una cura mirata
Nel corso dello studio i ricercatori hanno anche individuato un possibile bersaglio terapeutico. Nicolò Peccatori, medico pediatra, dottorando presso il Centro Tettamanti e primo autore dell’articolo, specifica: “Le cellule leucemiche PAX5-r (cioè con il riarrangiamento del gene PAX5) producono in eccesso la proteina codificata dal gene FLT3, che ne sostiene la crescita. Nei modelli preclinici sviluppati in laboratorio a partire dai campioni ottenuti dai pazienti, abbiamo osservato che queste cellule sono particolarmente sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l'attività di questa proteina e che è già utilizzato in clinica contro altri tipi di leucemie, sia da solo sia in combinazione con il desametasone, uno dei farmaci cardine della terapia della LLA.” Si tratta per ora di risultati sperimentali, che aprono però la strada a nuovi studi per valutare se e come questo approccio possa essere sviluppato in futuro nella pratica clinica.
Grazia Fazio, autrice senior dell’articolo e ricercatrice Project Leader al Centro di ricerca Tettamanti, dove coordina la linea di ricerca sul gene PAX5, sostenuta da un Investigator Grant AIRC, aggiunge: “FLT3 è un gene già noto in altre forme di leucemia, dove la sua alterazione favorisce la crescita delle cellule tumorali. Nella leucemia PAX5-r, pur non essendo mutato, risulta espresso in eccesso e ciò lo rende un potenziale bersaglio terapeutico. Da tempo ci stiamo occupando delle alterazioni del gene PAX5 sotto diversi aspetti. Tra gli altri, stiamo approfondendo in laboratorio come i farmaci che bloccano FLT3 possano in futuro essere usati per curare in modo più mirato ed efficace i pazienti con PAX5-r, che oggi hanno poche alternative terapeutiche specifiche.”
Le caratteristiche dello studio
I ricercatori hanno analizzato i dati di 159 bambini e adolescenti con LLA PAX5-r trattati tra il 2001 e il 2024 in Italia, Germania e Austria, concentrando le analisi di prognosi sui 96 pazienti arruolati nello studio AIEOP-BFM ALL 2017 e confrontandoli con quasi 2.000 pazienti senza questa alterazione. Parallelamente hanno studiato il profilo biologico della malattia e valutato, in esperimenti di laboratorio su campioni derivati dai pazienti, l'efficacia di farmaci diretti contro FLT3, identificando una potenziale vulnerabilità terapeutica del sottogruppo PAX5-r.
Giovanni Cazzaniga, professore associato di genetica medica presso l'Università degli Studi di Milano-Bicocca, responsabile dell'Unità di ricerca genetica della leucemia del Centro di ricerca Tettamanti, direttore Genetica medica dell'IRCCS San Gerardo dei Tintori, commenta: “Con i risultati di questo studio abbiamo dimostrato per la prima volta, su una casistica ampia e omogenea, l’andamento sfavorevole di questo sottogruppo. Il dato più utile per la pratica clinica è che la prognosi negativa riguarda solo i pazienti che, dopo l’induzione, non hanno ancora eliminato completamente la malattia residua; un’informazione che potrà aiutare a individuare precocemente i bambini nei quali intensificare il trattamento. Insieme al gruppo collaborativo internazionale “Ponte di Legno”, che si occupa dei sottogruppi rari di leucemia, stiamo già lavorando per estendere questa valutazione anche a pazienti trattati con protocolli diversi, per confermare la prognosi osservata e capire quali approcci terapeutici diano i risultati migliori.”
Lo studio è stato sostenuto da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e dal dottorato DIMET dell’Università di Milano-Bicocca.
L’attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo Centro di ricerca oggetto di questo studio è stata svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti.
BLOOD, 10 agosto 2026
Measurable Residual Disease–Dependent Unfavorable Outcomes in Pediatric PAX5-Rearranged B-Acute Lymphoblastic Leukemia
Nicolò Peccatori (1,2), Alessia Curto (1,2), Daniela Silvestri (1,3), Stefano Rebellato (1), Željko Antić è (4,5), Karin Nebral (6,7), Anke K. Bergmann (4,5), Sabine Strehl (6), Martin Zimmermann (8), Claudia Saitta (1,2), Chiara Palmi (1), Michela Bardini (1), Sanil Bhatia (9), Arndt Borkhardt (9), Manuel Quadri (1), Daniela Guardo (10), Luca Lo Nigro (11), Rosanna Parasole (12), Maria Caterina Putti (13), Franco Locatelli (14,15), Julia Alten (16), Martin Stanulla (8), Barbara Buldini (17,18), Jolanda Sarno (1,2), Kara L. Davis (19,20), Valentino Conter (1), Adriana Balduzzi (2,21), Maria Grazia Valsecchi (1,2), Andrea Biondi (1), Andishe Attarbaschi (6,22), Martin Schrappe (16), Gunnar Cario (16), Carmelo Rizzari (2,21), Giovanni Cazzaniga (1,2), Grazia Fazio (1,2)
1. Centro di ricerca Tettamanti, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, Italia
2. Scuola di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Milano, Italia
3. Biostatistica ed epidemiologia clinica, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, Italia
4. Dipartimento di Genetica umana, Facoltà di Medicina di Hannover, Hannover, Germania
5. Istituto di Genetica clinica e Medicina genomica, Ospedale universitario di Würzburg, Würzburg, Germania
6. Istituto di ricerca sul cancro pediatrico St. Anna (CCRI), Vienna, Austria
7. Labdia Labordiagnostik, Vienna, Austria
8. Dipartimento di Ematologia e Oncologia pediatrica, Facoltà di Medicina di Hannover, Hannover, Germania
9. Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Immunologia clinica pediatrica, Facoltà di Medicina, Università Heinrich Heine, Düsseldorf, Germania
10. Unità di Ematologia, IRCCS Ospedale Pediatrico Giannina Gaslini, Genova, Italia
11. Centro di Ematologia e Oncologia pediatrica, Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico “G. Rodolico” – San Marco, Catania, Italia
12. Dipartimento di Oncologia, Ematologia e Terapia cellulare, Ospedale pediatrico Santobono-Pausilipon, Napoli, Italia
13. Clinica di Ematologia e Oncologia pediatrica, Dipartimento di Salute della donna e del bambino, Azienda Ospedale-Università di Padova, Padova, Italia
14. Dipartimento di Ematologia e Oncologia pediatrica, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma, Italia
15. Dipartimento di Pediatria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia
16. Centro medico universitario Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Dipartimento di Pediatria – Gruppo di studio BFM Germania (BFM-G), Kiel, Germania
17. Divisione di Ematologia, Oncologia e Trapianto di cellule staminali pediatrici, Dipartimento di Salute della donna e del bambino, Università di Padova e Azienda Ospedale-Università di Padova, Padova, Italia
18. Laboratorio di Oncoematologia pediatrica, Trapianto di cellule staminali e Terapia genica, Istituto di Ricerca Pediatrica (IRP) Fondazione Città della Speranza, Padova, Italia
19. Divisione di Ematologia, Oncologia, Trapianto di cellule staminali e Medicina rigenerativa, Dipartimento di Pediatria, Stanford University, CA
20. Centro per la terapia cellulare del cancro, Stanford Cancer Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA
21. Dipartimento di Pediatria, Unità di Ematologia-Oncologia pediatrica, Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori, Monza, Italia
22. Dipartimento di Ematologia e Oncologia pediatrica, Ospedale pediatrico St. Anna, Università Medica di Vienna, Vienna, Austria
La Fondazione Tettamanti e il Centro di ricerca Tettamanti
La Fondazione Tettamanti è nata nel 1987 grazie alla donazione di Rita Minola Fusco, in memoria dei genitori Matilde Tettamanti e Menotti De Marchi. Nel 1994, in collaborazione con il Comitato Maria Letizia Verga, oggi Fondazione Maria Letizia Verga, viene inaugurato il Centro di ricerca Tettamanti la cui attività è integrata con la Clinica pediatrica dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza. Il Centro esegue le indagini genetiche per tutti i centri di cura italiani AIEOP, su oltre 400 bambini e adolescenti l’anno con diagnosi di LLA, coordinando oltre 50 tra ricercatori, tecnici e biologi, con oltre 600 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. Il Centro collabora inoltre con la Scuola di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca.
Data di pubblicazione: 10 settembre 2026