Genoma, quando il suo guardiano diventa un killer

AVIANO (PN), 2 maggio 2018 – ll tumore della mammella è il più diffuso tra le donne con circa 50 mila nuove diagnosi ogni anno (e 500 tra gli uomini). Fa meno paura rispetto al passato perché la probabilità di guarigione è superiore al 95% se la diagnosi avviene in fase precoce; mentre per casi più avanzati vi sono armi terapeutiche innovative tra cui i farmaci a bersaglio molecolare (target therapy) che colpiscono in maniera specifica e poco tossica le alterazioni della cellula tumorale. Trattamenti analoghi non esistono per il carcinoma mammario «triplo negativo», proprio per la sua «negatività» ai tre principali bersagli utilizzati per il trattamento delle altre forme di tumore della mammella: recettore degli estrogeni, dei progestinici e il recettore Her2.

È quindi fondamentale caratterizzare meglio la biologia dei tumori “tripli negativi”, sia per trovare nuovi bersagli di terapie molecolari sia per predire il rischio di ricaduta. “Roberta Maestro, con il suo gruppo di ricerca  “Oncogenetica ed Oncogenomica Funzionale” del CRO di Aviano, ha appena pubblicato con il sostegno di AIRC uno studio sulla prestigiosa rivista internazionale Cell Death and Differentiation che chiarisce uno dei meccanismi alla base dell’aggressività dei tumori triplo negativi.” Lo studio parte dalla considerazione che nei tumori triplo negativi il gene che codifica per la proteina p53, definito guardiano del genoma perché normalmente impedisce che la cellula acquisisca alterazioni genetiche che ne possano favorire la trasformazione neoplastica, è frequentemente mutato.

Con il venir meno della funzione di gendarme da parte di p53, la cellula tende a modificarsi acquisendo via via caratteristiche che la allontanano dalla sua natura epiteliale normale. In questa deriva la cellula mammaria con il gene p53 mutato tende ad assomigliare sempre di più ad una cellula mesenchimale (come potrebbe essere un fibroblasto) e parallelamente diventa resistente ai farmaci e più propensa a dare metastasi. Nel complesso, quindi, i tumori della mammella con il gene p53 mutato sono più aggressivi.

I ricercatori del CRO, in collaborazione con i colleghi del San Raffaele di Milano e dell’Università di Leiden in Olanda, hanno scoperto che p53 mutata agisce sui microRNA della cellula rendendola più aggressiva. I microRNA sono piccoli frammenti di materiale genetico che controllano e regolano l’attività di altri geni. Quando i sistemi che regolano l’espressione dei microRNA si alterano, si altera a cascata anche la loro capacità di controllo sull’attività dei geni cellulari.

Il team ha dimostrato che p53 mutata causa la perdita del microRNA miR30 modificando l’espressione dei geni controllati da questo microRNA. Tra i geni modificati in conseguenza della perdita di miR30a vi sono proprio i geni che promuovo le caratteristiche di resistenza e mobilità proprie dei tumori della mammella triplo negativi. Lo studio quindi ha chiarito uno dei meccanismi attraverso i quali la mutazione di p53 conferisce aggressività ai tumori della mammella triplo negativi e suggerisce che la valutazione dell’espressione del microRNA miR30a possa aiutare il clinico nella valutazione del grado di aggressività di un tumore.

Strategie molecolari mirate a ripristinare le funzioni perse del microRNA miR30 potrebbero rappresentare una direzione verso la quale orientare futuri approcci terapeutici.